肿瘤抗体治疗:胜算几何

恶性肿瘤的治疗长期以来是一个世界性的难题，随着对于肿瘤细胞信号传导途径的研究不断深入，人们对肿瘤细胞内部的癌基因及抗癌基因相互作用，以及它们对肿瘤微环境的影响已经越来越清楚，这也使针对肿瘤的特异性分子靶点设计抗肿瘤治疗新方案成为可能。近年来，抗体肿瘤治疗药物研究受到了广泛的关注，一批新药被批准上市，成为推动肿瘤治疗和医药技术产业发展的前沿领域。

技术突破 捷报频传

我国恶性肿瘤发病率和死亡率仍居高不下，同时面临发达国家和发展中国家高发癌谱共存的局面。2000年全球新发癌症病例1010万，死亡620万，癌症现患者2240万。过去10年间，全球癌症的发病及死亡增长了约22％。世界卫生组织(WHO)专家预测，2020年全球人口80亿，癌症新发病例将达到2000万，1200万人死于癌症，癌症将成为全球最大的公共卫生问题之一；根据世界银行1996年测算，中国恶性肿瘤造成的经济损失高达1400多亿元人民币。

目前临床常用的化疗、放疗和手术切除等肿瘤治疗方法，都存在着在杀死癌细胞的同时又会杀伤正常细胞的“弊端”，因此很早就有人提出了对恶性肿瘤“定点清除”或称为“靶向治疗”的新思路，癌症“靶向治疗”的最大好处就在于针对性强、效果显著，在杀伤癌细胞时基本上不损伤正常组织，被认为是未来癌症治疗中最具前景的研究方向。包括肿瘤抗体靶向药物治疗、基因治疗和病毒治疗、细胞载体的靶向治疗等全新的肿瘤靶向治疗方法涌现出来。特别是作为与功能基因组、蛋白质组研究进展密切相关的抗体靶向药物更是得到了快速的发展。

由于抗体技术的发展，至今全球已报道的抗体有10多万种，其中基因工程抗体有1000多种，人源化抗体200多种。目前国际上已有500多种抗体用于诊断与治疗，FDA至今已批准18个抗体上市，其中8个是用于肿瘤治疗的靶向抗体。单克隆抗体之所以颇受青睐，是由于单克隆抗体具有以下难以比拟的技术优势：即它比传统生物药物产品开发过程更快捷，疾病治疗的靶点特异性高、副作用低；患者治疗依从性好，具有携带各种药物或毒素等到达靶目标的能力，以及诱导针对疾病的免疫反应的能力。

中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所甄永苏院士介绍说，越来越多的抗体药物治疗肿瘤的实验研究表明，抗体对肿瘤细胞的选择性杀伤作用；动物试验有更高的疗效或较低的毒性，体内显示特异性分布；与肿瘤相关分子靶点有特异性作用；对抗药性肿瘤细胞有杀伤作用。

中国科学院上海生化及细胞所刘新垣院士认为，抗体靶向肿瘤治疗的迅速发展，得益于两个关键性的技术突破。一是人鼠嵌合抗体、人源化抗体和人抗体技术及制备技术的成熟，基本上克服了鼠源性抗体用于人体产生抗体的问题；同时半衰期也延长到数天、甚至到21天之久。二是抗体库的建立和筛选以及多价重组抗体制备技术的发展，使人们能够直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体，如SLAM法制备的抗体的亲和力比杂交瘤技术制备的提高1000倍。
尚有诸多难题有待解决

虽然肿瘤抗体药物研究有着诸多独特的优势和诱人的市场前景，但刘新垣院士认为，目前抗体治疗实体瘤仍存在着诸多需要解决的技术难题。

一是实体肿瘤的细胞被致密的基质包裹，抗体难以穿透这一屏障；大多数实体肿瘤都存在淋巴回流障碍，导致间质内压力升高，阻止了抗体进入肿瘤实质。而小部分进入实体肿瘤内部的抗体，首先遇到的是血管周围的肿瘤细胞而被结合，使得抗体无法到达距离血管较远的肿瘤细胞。因此目前应用抗体治疗大体积的实体肿瘤的疗效仍不理想，很多研究建议对于实体肿瘤的抗体治疗，主要应考虑选择用于肿瘤的微小残留或微转移病灶中，但这种疾病的治疗需要长时间及大规模的多中心临床试验才能评估其疗效，这也使抗体治疗在实体瘤的临床应用及推广上受到了一定的限制。

二是由于治疗肿瘤的抗体需要量极多，要求产品纯度极高，目前的生物工程生产比较困难，因此其产品生产成本及价格均非常昂贵，据Genentech的报告，使用Avastin治疗10个月将花费4．4万美元，这使它几乎成为目前市场上最昂贵的抗肿瘤药物。

三是肿瘤细胞的异质性，目前的抗体治疗是针对肿瘤细胞某个特异性受体，而肿瘤细胞并非均一，因此单一清除含有某种受体的肿瘤细胞并不代表能治愈了肿瘤，特别随着肿瘤干细胞概念的出现，肿瘤干细胞可能与肿瘤细胞存在着不同的表型。因此，目前一些治疗方法是在抗体中标上同位素或毒素，尽管提高疗效，但其副作用亦随着增加。因此，抗体肿瘤的药物依然路途艰辛，尚需要做大量的研究工作。

尽管在肿瘤抗体药物研发方面还存许多困难，但是近年来治疗肿瘤的抗体药物还是在不断取得突破性进展。统计数据显示，目前已有8个产品上市销售。Rituxan是1997年第一个获FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤，已治疗了30多万例病人，单药治疗总反应率为50%，其疗效与化疗治疗相同，但几乎无副作用，联合化疗有效率高达80％以上；针对VEGF的抗体Avastin使晚期结肠癌患者的生存期平均延长了5个月，FDA认为它几乎对所有的晚期结肠癌患者都有帮助，因此被批准为晚期结肠癌一线用药。抗体药物的研究开发已成为生物技术药物领域的热点。目前处于临床前期、临床I期与临床II期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居前列。

与化疗联合提高疗效

甄永苏院士强调指出，临床研究与应用的结果表明，抗体药物与化疗药物联合使用可以提高肿瘤的治疗效果。抗体药物与化疗药物联合的依据是：抗体药物单独使用有确定的疗效，抗体药物的毒副作用与化疗药物不同，两者的作用机制有差异，抗体可能提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。有报道称，抗体与化疗药物如阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、平阳霉素或博安霉素等，连接制成的免疫偶联物在动物实验证明有显著的疗效。2000年经FDA批准用于治疗急性复发性髓性白血病的Mylotarg是由抗CD33单抗与抗肿瘤抗生素calicheamicin构成的偶联物，也是第一个获批准用于临床治疗的以化疗药物为“弹头”的抗体药物。

抗体药物与化疗药物的结合为研制新型肿瘤靶向药物开辟了广阔途径，其技术基础在于：一是抗体药物的特异性，针对特定的单一抗原表位，具有高度的特异性，这是抗体药物发挥治疗作用的重要基础。二是抗体药物的多样性，主要表现在靶抗原的多样性，抗体结构的多样性与作用机制的多样性，可作为“弹头”的化疗药物的多样性。三是制备抗体药物的定向性，抗体药物的重要特点之一是可以定向制造，即根据需要制备具有不同治疗作用的抗体药物。可以针对特定的靶分子，定向制备相应的抗体；也可以根据需要选择相应的“弹头”药物或“效应分子”，制备相应的免疫偶联物或融合蛋白。四是特定的化疗药物与不同的抗体偶联或构建融合蛋白，可以作为一种技术平台，制备系列化的抗体药物。

抗原的多样性、抗体分子结构的多样性和抗体生物活性的多样性等，为肿瘤抗体药物的研发提供了丰富的发展空间。甄永苏院士认为，抗肿瘤抗体药物研究的主要趋势是：一、降低免疫原性，研制嵌合抗体或人源化抗体，或研制小型化抗体亦可降低免疫原性。二、提高对实体瘤的穿透性，研制小型化抗体药物，包括酶水解获得的Fab片段和Fab片段等。三、提高对肿瘤细胞的作用强度，研制高效化抗体药物。将抗体或其片段与具有极强细胞毒性的化疗药物或毒素连接制成偶联物，或制成基因工程融合蛋白。

有关专家认为，抗体药物是发现与研制新型药物的极为丰富的资源。功能基因组和蛋白质组的研究进展，将为发现和研制新药提供更多的新的分子靶点；天然药物特别是微生物药物的研究进展，将为研制抗体药物提供可以和抗体进行“组装”的生物活性分子，构建新的抗体药物；与组合化学等研究的结合，将可获得为数众多、化学结构各异的用于制备新的抗体药物的生物活性分子。随着人们对肿瘤的基因及其功能认识的不断深入，对肿瘤的发病机制也将会越来越清楚，这为肿瘤靶向治疗的研究奠定了良好的基础。新一代抗体药物将凭借其特异性与靶向性，在肿瘤治疗中发挥越来越重要的作用。