《自然》雜志：人類首次在實驗室中誘導出功能性造血干細胞

最近，康奈爾大學威爾醫學院（Weill Cornell Medicine）研究人員發現了一種直接將轉化血管壁內皮細胞轉化為造血干細胞，進而有望獲得足夠一生使用的健康血細胞的創新方法。這一發表于《自然》雜志的成果，代表著人類第一次在實驗室中制造出造血干細胞。 

 “這是一個改變游戲規則的突破，不僅使我們離血液疾病的治愈更近一步，而且揭示了干細胞自我更新背后復雜的生物學機理，”文章通訊作者Shahin Rafii教授說道。 

“這是非常令人激動的結果，因為它為我們提供了一種產生數量上足以進行臨床移植的正常干細胞的途徑，有助于我們最終治愈遺傳性或獲得性血液疾病，”另一位文章作者Joseph Scandura教授說道。 研究人員發現，這些血管內皮細胞本身創造了培育造血干細胞的微環境，可稱之為血管龕細胞（vascular niche cell）。他們將Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1四種轉錄因子的基因導入成年小鼠的血管內皮細胞中使其表達，并加以血管內皮細胞的旁分泌因子，便可使其轉化為具有自我更新能力的造血干細胞。此外，對TGFβ和CXCR7的抑制，以及對BMP和CXCR4信號通路的激活，都能夠促進該過程。 

具體來說，血管內皮細胞轉化為三個階段。從外源基因導入開始后的0－8天為誘導期，此期間血管內皮細胞會開始表達造血干細胞的關鍵轉錄因子Runx1。在之后的8－20天的分化期，上述造血干細胞轉化成了造血干細胞，其維持已無需Fosb、Gfi1、Runx1和Spi1的表達。在細胞命運決定后的20－28天是擴增期，這時新生成的造血干細胞大量自我增殖，具有與正常成年造血干細胞類似的轉錄組和長期自我更新能力。 

上述發現可能會解決再生和生殖醫學中最長久的問題之一：干細胞如何不斷地補充供應？ 

在2014年《自然》雜志的一篇論文中，研究者們曾證明，將成年人的血管內皮細胞轉化成造血干細胞是可行的。然而，他們無法證明當時所獲得的是真正的造血干細胞，因為后者只是被移植到小鼠體內中進行測試，而這并不能真正模擬其在人體內的行為。 在本次工作中，研究人員從成年小鼠器官中分離出血管內皮細胞，在體外將其轉化為造血干細胞并擴增。他們同時用輻射處理小鼠，以完全破壞其體內的血細胞生成和免疫系統，然后再將上述體外誘導擴增而來的造血干細胞移植至小鼠體內，觀察其是否自我更新并產生健康的血細胞。 結果顯示，小鼠的整個血液系統得以恢復，足夠其終生受用。“我們得到了一個功能齊全、功能持久的血液系統，”文章第一作者Raphael Lis博士說。此外，接受誘導造血干細胞移植的小鼠發育出了免疫系統的所有正常組分。“這具有重要的臨床意義，因為重編程的造血干細胞可被移植到接受了骨髓移植的患者體內，以使其得以抵御感染，”Raphael Lis博士說。值得指出的是，這些小鼠在接受誘導造血干細胞后，過上了正常生活，有著正常的壽命，沒有白血病或任何其他血液疾病的跡象。 

通過細胞重編程，康奈爾大學威爾醫學院的這一團隊首次構建出了可移植的真正的造血干細胞，這被認為是干細胞研究的圣杯。“我們認為這次的不同之處在于血管龕，”文章作者之一Jason Butler教授說道：“在血管龕中生長，使干細胞重新回到它們原本發源和增殖的生理環境中，我們想這就是為什么我們能夠獲得具有自我更新能力的干細胞的原因。” 

如果這種方法可以被規模化，并應用于人類，那么將具有十分廣泛的臨床意義。“這可能使我們能夠為需要接受骨髓捐贈、但沒有遺傳匹配供體的患者提供健康的干細胞，”Joseph Scandura教授表示：“這可能會帶來新的白血病療法，并可能幫助我們來糾正導致鐮狀細胞性貧血等血液疾病的遺傳缺陷。” 

“更重要的是，我們的血管龕干細胞擴增模型可用于獲得由這種龕產生的關鍵未知生長因子，后者對干細胞的自我維持不可或缺，”Shahin Rafii教授說：“鑒定這些因子對于揭開干細胞長壽的秘密和將干細胞治療臨床轉化可能是至關重要的。”