中美卵巢癌研究亮点纷呈
卵巢癌的发病率和死亡率极高，两者在妇科恶性肿瘤中均占第二位。近年来，卵巢癌研究已成为妇科肿瘤研究领域的热点和亮点。日前，在北京召开的“中华妇科肿瘤学会北医培训中心妇科肿瘤国际研讨会”上，国内部分妇科肿瘤专家和来自美国MD.ANDERSON癌症中心的学者，报告了卵巢癌病理学研究与临床处理的最新进展，其内容涉及卵巢癌诊治中的难点、热点问题，反映了卵巢癌基础和临床相关研究的新动向。
分子生物学基础决定组织类型
上皮性卵巢癌并非单一的肿瘤，而是多种不同组织类型和临床行为的肿瘤集合，其中以浆液性癌、子宫内膜样癌和黏液性癌最多见。组织类型和分化程度是决定肿瘤行为及预后的关键因素，而不同组织类型的卵巢癌具有不同的基因表达模式。目前，临床缺乏能够检测出卵巢癌且具有高度敏感性和特异性的分子生物学标记物。为了找到一组多个互补的卵巢癌分子生物学标记物，以确定更有效的治疗靶点，设计个体化的治疗方案，近年来，美国MD.ANDERSON癌症中心的Neora教授领导课题组，对上皮性卵巢癌不同组织类型产生的分子生物学基础进行了深入研究。在本次会议上，Neora教授介绍了该研究的最新成果。
Neora教授指出，从组织发生学的角度来说，上皮性卵巢癌来源于卵巢表面上皮。在胚胎发育中，胚胎体腔上皮分别向卵巢表面上皮和苗勒管上皮方向分化，后者进一步分化为输卵管黏膜、子宫内膜和宫颈管内膜。因此，卵巢表面上皮和女性生殖道上皮来源于不同的组织谱系，但有共同的胚胎起源。而上皮性卵巢癌的主要组织学类型，其形态学特征类似于某种苗勒管上皮，如浆液性卵巢癌形态学类似于输卵管黏膜；子宫内膜样癌类似于子宫内膜；黏液性癌类似于宫颈管内膜或肠黏膜。
虽然以往的研究发现，一些原癌基因事件（如Kras激活、Pten缺失、p53功能异常）的发生率，在某些卵巢癌组织类型中显著高于其它组织类型，但是这些原癌基因事件在许多其它器官来源的肿瘤中也有发生，而非卵巢癌所特有。因此，卵巢癌形态学的异质性以及对其苗勒管样特征的假设，不能单独由原癌基因和抑癌基因的改变来解释，而很可能涉及其它分子机制。鉴于上皮性卵巢癌与苗勒管上皮的主要组织类型在形态学上有惊人的相似性，因此Neora教授等推测，卵巢癌的组织起源可能与正常调控苗勒管分化的基因异常激活有关。
HOX基因是最初在果蝇中发现的编码转录因子，它在胚胎发育中调控细胞分化，并在特定组织的特定发育阶段进行表达。Neora教授等通过对基因敲除小鼠进行研究发现，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因能够调控生殖道的发育，其表达具有组织特异性，并在卵巢癌不同组织类型中存在差异表达。
Neora教授等将HOXA9、HOXA10和HOXA11基因稳定转染到MOSEC细胞系，并将转染后的MOSEC细胞接种于雌性裸鼠腹腔（MOSEC细胞是能够自然发生恶性转化的小鼠卵巢表面上皮细胞，将其接种于雌性小鼠皮下能够形成实性、未分化肿瘤），然后对小鼠腹腔形成的肿瘤组织进行病理分析。结果显示，在MOSEC细胞中，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因的增强表达，分别可以诱导肿瘤细胞向囊性乳头状结构、腺体结构以及黏液样细胞分化。同时，在表达不同HOX基因的MOSEC肿瘤中，clusterin、EpCAM、MUC1、claudin-3、mesothelin等分子标记物的表达谱与不同组织类型临床标本的表达谱是相似的。因此他们认为，HOXA9、HOXA10和HOXA11基因在MOSEC细胞中的表达，诱导了小鼠浆液性、子宫内膜样和黏液性卵巢癌的形成。但该研究同时也发现，这些肿瘤绝大多数表现为低度分化特征，提示除HOXA9、HOXA10和HOXA11基因外，尚需要其它基因参与每一条通路的组织分化。
经进一步研究后Neora教授等发现，HOXA7基因在正常苗勒管来源的生殖道上皮中表达，在卵巢表面上皮中不表达；在卵巢癌的主要组织类型中均有表达，但在高分化肿瘤中的表达率高于低分化肿瘤；表达HOXA7基因的MOSEC细胞在小鼠体内形成的肿瘤具有高分化特征，但缺乏特异性的组织分化类型。
为研究HOXA7基因能否增强HOXA9、HOX鄄A10和HOXA11基因诱导肿瘤细胞沿着各自途径分化，Neora教授等建立了共表达HOXA7+HOXA9、HOXA7+HOXA10、HOXA7+HOXA11基因的MOSEC细胞系，然后将转染的细胞接种于小鼠腹腔。结果证实，HOXA7基因增强了HOXA9、HOXA10和HOXA11基因诱导肿瘤细胞向各组织类型分化的能力——表现出高分化特征。
上述系列研究结果表明：卵巢癌苗勒管样组织学特征是调控苗勒管分化的HOX基因异常活化的结果；来自卵巢表面上皮的细胞在特定的HOX基因表达下向不同组织类型分化；卵巢癌的组织发生与正常调控苗勒管分化的基因异常激活有关：HOXA7控制肿瘤分化程度和分化级别，HOXA9、HOXA10、HOXA11控制组织分化类型。
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